Ühelt poolt on positiivne, et Oxfordi ülikoolis otsustati käivitada uuring selgitamaks ivermektiini mõju Covid-19 ravis, ent teiselt poolt kätkeb uuring väga tõsiseid puudusi, kirjutab molekulaarbioloog Kaari Saarma.
BBC News kajastas 23.06.21 pealtnäha head uudist – käivitatakse kvaliteetne Principle'i uuring selgitamaks ivermektiini mõju Covid-19 ravis. Teemasse täpsemalt süvenedes selgub aga, et BBC News'i uudis on eksitav.
Ivermektiini SARS-CoV-2 vastane toime in vitro kinnitati juba aprillis 2020. Principle'i uuring on enam kui aasta hilinenud, sest tänaseks on ivermektiini tõhusus Covid-19 ravis ja ennetuses veenvalt tõendatud teiste uuringutega. Ivermektiiniga on läbi viidud 100 uuringut, sh 61 kontrollgrupiga uuringut (19432 patsiendiga) ja 32 randomiseeritud kliinilist uuringut (RCT). Väljaandes American Journal of Therapeutics avaldatud süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs näitas, et ivermektiini kasutamine ravis vähendas suremust 62% ja profülaktiline kasutamine Covid-19 haigestumise riski 86%. Süstemaatiline ülevaade käsitles 15 riigis läbiviidud 24 RCT-uuringut 3404 inimesega.
Sarnase tulemuseni on jõutud seitsmes erinevas metaanalüüsis. Ivermektiini tõhusust ei kinnita ainult metaanalüüsi RCT-uuringud, vaid ka kümned vaatlusuuringud ja paljude riikide meditsiinistatistika. Näiteks Mehhiko vaatlusuuring enam kui 220 000 patsiendiga näitas, et haiglaravi vajadus langes 52-76% ning tulemus oli statistiliselt märgatav (99%).
Päriselu andmeid tõlgendades on vaja teada, et ivermektiin ei pruugi olla kasutusel terves riigis. Näiteks Indias kasutatakse ivermektiini laialdaselt ainult viies osariigis ja just nendes taandus teine laine loetud nädalatega. Ülejäänud India osariigid ei kasuta ivermektiini laialdaselt ja seda näitab ka kurb statistika. Argentiinas kasutatakse ivermektiini laialdaselt vaid kuues provintsis ja nende elanike arv on kokku väiksem, kui Buenos Airese provintsis, kus ravimit ei kasutata. Kuues ivermektiini kasutavas provintsis on haiglaravi vajadus pool ja suremus viiendik sellest, mis Buenos Airese provintsis, ent terve riigi statistikat mõjutavad viimase numbrid enam.
Ivermektiin on märkimisväärselt ohutu ravim
Ivermektiini ohutusprofiili tuntakse hästi, sest ravimit on kasutatud 35 aasta jooksul 4 miljardit doosi. Ivermektiini peetakse üheks ajaloo ohutuimaks ravimiks, mis on olnud paljudes riikides ka massilises kasutuses. Üle 500 uuringu ülevaade leidis, et kõrvaltoimeid esines harva ning need olid kerged või mõõdukad. Ravim on Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) oluliste ravimite nimekirjas ning käsimüügis paljudes riikides. Erinevalt WHO, Euroopa Ravimiameti (EMA) ja muude ametkondade eksitavatest väidetest on ivermektiini kasutamine on Covid-19 ravis ohutu ka eakatele ning immuunpuudulikkusega patsientidele. Ivermektiini kasutatakse Covid-19 ravis parasiidiraviga sarnastel doosidel, ent isegi kümme korda kõrgemad doosid on hästi talutavad. Vastunäidustusi on vähe – koolera vaktsiin, varfariin, tuberkuloosivastased ravimid ja kaltsineuriini inhibiitorid elundite siirdamise järel. Ivermektiiniga on soovitatud olla ettevaatlik maksahaiguse puhul, ent see pole põhjendatud, sest ravimi manustamisega on seotud vaid 2-3 maksakahjustuse juhtumit (4 miljardi doosi manustamise järel).
Principle'i uuring on ebaeetiline ning kehvasti suunitletud
Principle'i uuringu suunitluses on mitmeid tõsiseid puudusi. Uuringust on võimalik osa võtta patsientidel, kelle sümptomid on kestnud kuni 14 päeva. Uuringus saab üks grupp ivermektiini monoravi ja teine NHS tavaravi, mis haiguse alguses võrdub viirusevastase ravi puudumisega. Jääb mulje, et uuringu kavandanud teadlased pole kursis, et Covid-19 on keeruline, mitmest etapist koosnev haigus, mille tõhus ravi eeldab mitmete ravimite kasutamist. Mitte ükski ravim üksinda pole imeravimiks, vaid võtmesõnaks on erinevate ravivahendite koosmõju ehk kombinatsioonravi. Lisaks on haiguse erinevates faasides vajalikud erinevad ravimid. On absurdne ja ohtlik ravida patsienti sama raviskeemiga 3 päeva või 14 päeva pärast sümptomite algust, aga just seda Principle'i uuring plaanib teha. Haiguse teisel nädalal võib tekkida vajadus anda osale patsientidest muid ravimeid (näiteks kortikosteroide) ning nendest ilmajätmine võib seada patsiendi elu ohtu.
Kui soovitakse uurida viirusevastase ravimi tõhusust koduse ravi puhul, siis ei tohiks uuringusse võtta patsiente, kelle sümptomid on kestnud üle 7 päeva, sest selleks ajaks on viiruse aktiivne paljunemine üldjuhul lõppenud. Lisaks on teada, et kombinatsioonravi ivermektiiniga on tõhusaim haiguse alguses. Kui Principle'i uuring tõesti sooviks teadusliku erapooletusega uurida ivermektiini mõju haiguse varajases ravis, siis võiks uuringus osalemise piiriks olla 7. päev pärast sümptomite teket. Kui soovitakse uurida ivermektiini põletikuvastast mõju haiguse teisel nädalal, siis selleks peaks olema uuringus eraldi grupp.
Lisaks tuleb meeles pidada, et enamik inimesi on tervenenud või tervenemas 8.-14. päevaks pärast sümptomite teket. Uuringus osalemine küll eeldab, et patsient poleks veel tervenemas, ent tihti on patsiendil algavat paranemist raske ära tunda. Kui uuring kavandada selliselt, et osaleda saavad ka tervenevad inimesed, siis ilmselgelt ravimi mõju pole enam võimalik näha.
Varasemate uuringute ja kogemuse põhjal soovitatakse varajase ravi puhul (esimesel nädalal) ivermektiini manustada 5 päeva või kuni sümptomite kadumiseni 0,2 mg/kg kehakaalu kohta ja hilisemas faasis 0,4-0,6 mg/kg 5 päeva või kuni tervenemiseni. Hämmastaval kombel Principle'i uuringus kestab ravi kõigest 3 päeva ja doos on 0,2 mg/kg sõltumata haiguse faasist.
Uuringus osalemise nõusoleku blanketil on kirjas, et ivermektiinil on märgatud positiivset mõju mõnes kliinilises uuringus. See pole tõsi, sest ivermektiini kohta on olemas 61 kontrollgrupiga uuringut, 31 RCT-uuringut ning 10 ülevaadet. Uuringus osalejatele valeinfo jagamine on seadusevastane.
Briti ivermektiini ekspertkomisjon (BIRD), kelle hulka kuuluvad meditsiini- ja teaduseksperdid 16 riigist, ning USA Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) on koostanud avaliku pöördumise Principle'i uuringu teadlastele, milles juhivad tähelepanu uuringu ebaeetilisusele ja tõsistele puudustele. Kuna ravimi mõju on tõendatud, pole enam eetiline teha potentsiaalselt eluohtliku haiguse kohta edasisi kliinilisi uuringuid, jättes osa patsiente tõhusast ravist ilma. Principle'i uuring on ebaeetiline ja seab ohtu elud. Uuring võiks anda panuse Covid-19 ravisse, uurides näiteks erinevate dooside mõju nii akuutse kui pika Covidi puhul. Lisaks võiks uurida erinevate ravimite koosmõju ning võrrelda erinevate ravimite tõhusust. Neid teemasid Principle'i uuring aga ei käsitle, vaid on otsustanud leiutada jalgratta, mis on juba edukalt kasutusel üle aasta. Võime küsida miks? Miks teeskleb mainekas Oxfordi ülikool, et ivermektiini mõju pole teada?
BBC artikkel vajaks põhjalikku faktikontrolli
BBC ajakirjanik maalib ivermektiinist tõekauge ja halvustava pildi. Ajakirjanik väidab, et „varasemad uuringud on olnud tavaliselt väiksed või madala kvaliteediga", jättes mainimata läbi viidud 61 kontrollgrupiga uuringut 19432 patsiendiga ja 32 RCT- uuringut ning hiljuti ilmunud süstemaatilise ülevaate. Lisaks jätab BBC mainimata, et ekspertkomisjonid USA-s, Ühendkuningriigis, Itaalias, Hispaanias, Jaapanis ja mitmetes muudes riikides on juba mitu kuud tagasi kutsunud üles viivitamatult kasutama ivermektiini Covid-19 ravis. Näiteks ivermektiini eest Nobeli preemia saanud Jaapani teadlane Satoshi Õmura avaldas märtsis põhjaliku ülevaate ivermektiini uuringutest ja ohutusest, soovitades ravimi kasutamist viivitamatult ning laialdaselt.
BBC sõnul on vastuoluline ivermektiin kasutusel Ladina-Ameerikas ja Lõuna-Aafrikas, ent pole seal ametlikult soovitatud. Fakt on aga see, et ivermektiin on kasutusel 26 riigis, ning on Lõuna-Aafrikas ja ka näiteks kolmes Euroopa Liidu riigis ametlikult soovitatud. Jäetakse ka mainimata, et USA-s kasutatakse ravimit laialdaselt, ning tänu varajasele ravile saadi suremus kontrolli alla juba enne vaktsineerimise mõju avaldumist.
BBC väidab, et „parasiidiravim tapab viiruseid Petri tassil, kuigi palju kõrgematel doosidel, kui inimesele tavaliselt välja kirjutatakse", ent jätab mainimata, et ravim on osutunud Covid-19 ravis tõhusaks parasiidiraviga sarnastel doosidel ning in vivo doosid ei pea olema sama kõrged kui in vitro doosid.
BBC toob välja huvitava teooria, et troopilistes riikides ivermektiini abil parasiitidest lahti saamine annab organismile lisaresurssi viirusega võitluseks ning mõju otseselt Covid-19-le on vaid näiline. Mainimata jäetakse aga see, et ivermektiin on osutunud tõhusaks ka näiteks Slovakkias ja Tšehhis, kus troopilised parasiidid ei ole levinud probleem. Lisaks ei suuda see teooria kuidagi seletada ivermektiini profülaktilist toimet nakatumise vältimises. Pole öeldud sõnakesti ivermektiini paljude toimemehhanismide kohta, mis teevad ravimist tõhusa vahendi nii uute kui vanade viiruse tüvede vastu, ning mis muudavad ravimiresistentsuse tekke ülimalt ebatõenäoliseks.
Viidates hüdroksüklorokviinile (HCQ) jätab BBC mulje, nagu tegu oleks mõjuta ravimiga. Ent kajastamata jääb fakt, et kõigis haiguse algfaasi uuringutes (n=29) on HCQ osutunud tõhusaks. Näiteks aprillis 2021 avaldatud Iraani uuringus, milles osales 28759 patsienti, vähendas HCQ suremust 73% järgneva 6 kuu jooksul.
BBC viitab varasemale Principle'i uuringule, mis ei leidnud asitromütsiini monoteraapial mõju Covid-19 ravis, ent jätab mainimata, et tõhus on mitte asitromütsiin üksinda, vaid koos teiste ravivahenditega. Varasemate uuringute põhjal on selge, et Covid-19 puhul on tõhusaim kombinatsioonravi mitme ravimiga, seega monoteraapiale keskenduvad uuringud pole enam aktuaalsed. Uued uuringud võiksid aidata selgitada näiteks ivermektiini optimaalset doosi haiguse eri faasides ja erinevate ravivahendite koosmõju Covid-19 ravis.
Kui Covid-19 puhul on ivermektiini positiivne mõju juba tõendatud, siis paljude teiste viiruste puhul mitte. Kuigi ivermektiin on in vitro tõhus kümnete viiruste vastu, siis loomkatseid ja uuringuid patsientidega napib. Mingil põhjusel ei soovita uurida selle märkimisväärselt odava, ohutu ja väga laia viirusevastase spektriga ravimi mõju teiste viiruste, näiteks gripi vastu. Sama kehtib ka HCQ kombinatsioonravi kohta, millel on samuti potentsiaal olla tõhus mitmete viiruste vastu.
Kasum on kallim kui tervis?
Principle'i uuringut ivermektiiniga on kiirustamata plaanitud juba pool aastat – akuutse kriisi ajal, mil vaktsiinide kahe aasta ohutusuuringud kärbiti kahe kuu peale.
Paljud teadlased on juhtinud tähelepanu sellele, et vaktsiinide hädaolukorra kasutusload peab seaduse järgi peatama, kui on leitud tõhus ravim. Vaktsiinid peaksid sel juhul läbima tavapärased ohutusuuringud, mis kestavad vähemalt kaks aastat. Vaktsiinidest saadavad kasumid on aastal 2021 hinnaguliselt 100 miljardit dollarit ja kordussüstid uute tüvede vastu toovad lisakasumit. Kas ravimitööstus on suutnud mõjutada ametkondi kõikjal maailmas mitte kasutama ohutuid ja tõhusaid ravimeid selleks, et kaitsta oma kasumit? Kas Principle'i uuring on kavandatud võitma lisaaega? Kas selleks, et arstidele jääks mulje, et ravimi mõju pole veel tõendatud?
Principle'i juhtivteadlane professor Richard Hobbs leiab, et ivermektiini pole veel võimalik soovitada Covid-19 raviks. Ta eksib, sest ravimi tõhusus oli tõendatud juba jaanuaris 2021 igal tasandil: in vitro, loomkatsetes, vaatlusuuringutes, RCT-uuringutes, metaanalüüsides ja riikide statistikas. Lisaks eelmainitud süstemaatiline ülevaade on teaduses kõrgeima kvaliteediga tõendusmaterjal ning peaks pärast avaldamist viima viivitamatule ravimi kasutuselevõtule Covid-19 ravis. Et seda pole juhtunud, võime küsida, kas meditsiin on käesolevas kriisis ausalt tõenduspõhine? Miks pole WHO ja EMA endiselt soovitanud tõhusat ja ohutut ivermektiini Covid-19 raviks ja ennetuseks, et säästä elusid?
Vikipeedia andmetel puudub ivermektiini ravimõju kohta igasugune tõendus. Youtube, Facebook, Twitter ja Google on süstemaatiliselt eemaldanud ivermektiiniga seotud teadusinfot ning faktikontroll on tembeldanud selle valeks. Peavoolumeedias ilmuvates artiklites räägitakse ivermektiinist, kui ohtlikust loomaravimist. Miks on ametkonnad terve pandeemia vältel varjanud varajast ravi ning jaganud sel teemal eksitavat informatsiooni? Miks tsenseeritakse arste ja teadlasi, kelle uuringud kinnitavad ivermektiini mõju? Miks pole meie tervist kaitsvad organisatsioonid ja riiklikud uurimisasutused korraldanud või toetanud ühtegi uuringut kombinatsioonravi kohta haiguse varajases faasis enam kui aasta jooksul?
Käesolevas pandeemias on tervise ametkondade otsuste põhjal ilmnenud topeltstandard ehk erinevate ravimete heakskiitmiseks nõutakse erinevas mahus uuringutuge. Mida odavam, vanem ja ohutum on ravim, seda rohkem uuringutuge nõutakse. Mida kallim ja uuem, seda vähem. Näiteks 2500 eurot maksev remdesiviir sai kasutusloa Covid-19 ravis väiksema uuringutoega, kui ivermektiinil oli jaanuaris 2021. Ivermektiin maksab enamikes riikides alla 5 euro. Imeväikse või olematu kasuefekti kõrval on remdesiviiri kõrvalmõjud kordades tõsisemad kui ivermektiinil. WHO Ravimijärelvalve andmebaasis oli mai keskel remdesiviiriga seotud üle 500 surma (aasta jooksul), Covid-19 vaktsiinidega üle 5000 surma (2 miljardi doosi järel) ja ivermektiiniga 35 aasta jooksul kõigest 20 surma (4 miljardi doosi järel).
Artikli autor Kaari Saarma on magistrikraadiga molekulaarbioloog.